Baseado nos quadrinhos Hellblazer, da DC/Vertigo, Constantine conta a história do irreverente detetive sobrenatural John Constantine (Reeves), que literalmente vai ao inferno e volta. Ele junta-se à cética policial Angela Dodson (Rachel Weisz, O Júri) para solucionar o misterioso suicídio da irmã gêmea dela (também interpretada por Weisz). A investigação da dupla os leva a um mundo sombrio, com anjos malignos e demônios, provocando vários acontecimentos terríveis, em um mundo paralelo à Los Angeles moderna.
